In navolging van onze eerdere serie waarin de definitie van de FDA, de wettelijke richtlijnen en de veiligheidsrisico's voor micronaaldproducten werden geïnterpreteerd, hebben veel praktijkmensen uit de industrie contact opgenomen om observaties te delen dat het regelgevingskader van de FDA voor micronaalden tastbare invloed heeft uitgeoefend op de beoordeling van binnenlandse producten in China. De meeste binnenlandse metalen micronaaldapparaten van klasse II zijn geregistreerd onder rollende naalden (20-03-05), een subcategorie van traditionele Chinese medische instrumenten in de classificatiecatalogus van medische hulpmiddelen. Sommige producten zijn geregistreerd onder de naam "microneedle transdermal patch", eveneens volgens het regelgevingstraject voor traditionele Chinese medische instrumenten.

Verschillende lezers noemden monokristallijne siliciummicronaalden die in het buitenland waren ontwikkeld. Eén product vervaardigd door NanoPass (Israël) kreeg in 2019 de Chinese importgoedkeuring voor medische hulpmiddelen van klasse III, wat een van de weinige commercieel verkrijgbare monokristallijne micronaaldproducten ter wereld vertegenwoordigt. Dit apparaat werd in 2009 door de FDA goedgekeurd als een medisch apparaat van klasse II onder de handelsnaam MicronJet 600, formeel aangeduid als eenIntradermale naald met enkel lumen. De fysieke vorm ervan verschilt aanzienlijk van cosmetische micronaalden die bekend zijn bij het publiek; functioneel lijkt het op een intradermale injector met korte naald. Tijdens de FDA 510(k)-goedkeuring werden traditionele intradermale spuiten van Terumo en BD geselecteerd als predicaathulpmiddelen om substantiële gelijkwaardigheid aan te tonen.

In klinische onderzoekskringen: het overzichtsartikelToediening van therapieën met micronaaldjes en biosensoren in klinische onderzoeken(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) is het eerste uitgebreide overzicht dat uitsluitend is gewijd aan klinische onderzoeken met micronaalden. Dit artikel is gebaseerd op kerninzichten uit deze publicatie en schetst systematisch technische categorieën, klinische scenario's, belangrijke onderzoeksresultaten en trends in de sector van micronaalden die in klinisch onderzoek zijn onderzocht.

Toediening van microneedle-therapieën en biosensoren in klinische onderzoeken

Abstract

Microneedles (MN's) zijn uitsteekselarrays op microschaal die op diverse apparaatplatforms zijn geïntegreerd. Ze worden uitgebreid bestudeerd voor therapeutische toepassingen en voor in-vivo en ex-vivo biosensoren. Micronaalden profiteren van prominente voordelen, waaronder minimaal invasieve, pijnvrije toediening, mogelijkheden voor zelftoepassing en compatibiliteit met diverse therapeutische toepassingen, waardoor micronaalden veelbelovend zijn voor zowel lokale als systemische medicijntoediening. Dit overzicht geeft een samenvatting van de wereldwijde klinische onderzoeken met micronaalden die sinds 2007 zijn gestart. Geteste micronaaldapparaten zijn gegroepeerd in vijf categorieën: holle micronaalden, micronaaldpleisters, radiofrequentiemicronaalden, micronaaldrollers en andere micronaalden voor speciale doeleinden. Er wordt systematische analyse uitgevoerd met betrekking tot micronaaldconfiguraties, proeftijdlijnen en geografische spreiding.

Trefwoorden: micronaalden; klinische onderzoeken; medicijnafgifte; diagnostische technologie; innovatieve therapieën; polymere materialen

Invoering

Micronaalden zijn uitsteeksels op microschaal, doorgaans enkele honderden micrometers lang. Ze kunnen worden gemonteerd op rollen, therapeutische handgrepen van het pentype, patchsubstraten of conventionele spuiten. Hun kernmechanisme is gebaseerd op het genereren van talrijke voorbijgaande microkanalen over de huidbarrière om de penetratie van therapeutische middelen in levensvatbare huidlagen te vergemakkelijken; bepaalde ontwerpen kunnen ervoor zorgen dat geneesmiddelen rechtstreeks in de systemische circulatie terechtkomen. Gekenmerkt door lage pijnprofielen, eenvoudige bediening, haalbaarheid voor thuisgebruik en gunstige veiligheidsprofielen, zijn meerdere micronaaldapparaten klinisch getest en op de markt gebracht.

Deze studie doorzocht de openbare ClinicalTrials.gov-database en identificeerde 127 klinische onderzoeken die rechtstreeks relevant waren voor micronaaldtechnologie. De geteste apparaten werden in vijf groepen ingedeeld: holle micronaalden, micronaaldpleisters, radiofrequentie-micronaalden, micronaaldrollers en diverse micronaalden. Holle micronaalden worden verder onderverdeeld in micro-injectie- en niet-injectiebiosensoren; pleisters op basis van micronaalden omvatten oplosbare pleisters, gecoate pleisters en kale pleisters die uitsluitend bedoeld zijn voor voorbehandeling van de huid.

Categorieën micronaalden die in klinische onderzoeken worden ingezet

2.1 Holle micronaalden

Holle micronaalden vertegenwoordigen de meest toegepaste techniek in klinische onderzoeken en vertegenwoordigen 33,6% van alle geïncludeerde onderzoeken. Afhankelijk van het beoogde gebruik zijn ze onderverdeeld in micro-injectie- en niet-injectie-biosensorvarianten.

Type micro-injectie: levert diverse therapeutische middelen intradermaal af op doelweefselplaatsen;

Niet-injectietype: voornamelijk voor monstername van interstitiële vloeistoffen om minimaal invasieve biodetectie van biomarkers mogelijk te maken.

Representatief apparaat: MicronJet 600 ontwikkeld door NanoPass Technologies (Israël). Het is een steriel instrument voor eenmalig gebruik, uitgerust met drie holle micronaalden van 600 μm monokristallijn silicium, compatibel met de toediening van alle geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor intradermale injectie.

Belangrijke klinische toepassingen

Levering van vaccins: In een proef (NCT01304563), uitgevoerd door de Universiteit van Hong Kong, werd een trivalent influenzavaccin toegediend via MicronJet 600, wat de gunstige veiligheid en immunogeniciteit bevestigde.

Insuline levering: Onderzoek van het Emory University Diabetes Center heeft aangetoond dat holle micronaalden een effectieve en pijnloze intradermale insulinetoediening kunnen bewerkstelligen bij kinderen en adolescenten met diabetes mellitus type 1.

Oculaire therapie: SCS Microinjector®, ontwikkeld door Clearside Biomedical, maakt gebruik van holle micronaalden om triamcinolonacetonide-suspensie in de suprachoroïdale ruimte te injecteren voor de behandeling van ontstekingsziekten aan het achterste segment, zoals uveïtis.

2.2 Micronaaldpleisters

• 2.2.1 Oplosbare micronaaldpleisters

Vervaardigd uit hydrofiele polymeren. Bij penetratie door de huid lossen de naaldpunten plaatselijk op en geven de geladen medicijnen vrij in het doelweefsel.

Bij een proef met influenzavaccinatiepleisters (NCT02438423), geleid door Emory University, werd gebruik gemaakt van een pleister met 100 in water oplosbare polymeermicronaalden met een lengte van 650 μm.

SkinJet heeft een klinische studie uitgevoerd (NCT03646188) waarin met doxorubicine beladen oplosbare micronaaldpleisters werden onderzocht voor de behandeling van basaalcelcarcinoom.

• 2.2.2 Gecoate micronaaldpleisters

Niet-oplosbare substraten met therapeutische middelen gecoat op micronaaldtips.

Qtrypta™ (M207), een micronaaldpleister voor de behandeling van acute migraine, bevat 1987 titanium micronaalden van elk 340 μm lang.

Met abaloparatide gecoate micronaaldpleisters worden onderzocht voor de transdermale therapie van postmenopauzale osteoporose.

• 2.2.3 Blote micronaaldpleisters

Zelf geen lading vervoeren. Ze zijn uitsluitend ontworpen voor de voorbehandeling van de huid en genereren microkanalen om de huiddoorlaatbaarheid van daaropvolgende plaatselijke formuleringen te verbeteren. Het 3M Microchannel Skin System (MSS) vertoonde uitstekende veiligheid en verdraagbaarheid bij proefpersonen in meerdere klinische onderzoeken.

2.3 Radiofrequentie (RF) micronaalden

RF-energie (3 kHz-300 GHz) wordt via micronaaldelektroden in de dermis afgeleverd om dermale coagulatie te induceren en collageenremodellering teweeg te brengen, voornamelijk toegepast bij esthetische verjonging en littekenbehandeling.

Het Endymed PRO Intensif-handstuk heeft FDA-goedkeuring verkregen voor esthetische gezichtsindicaties.

Lutronic Infini is uitgerust met een verwisselbare 49-pins cartridge met geïsoleerde vergulde micronaalden die gerichte radiofrequentie-energie leveren. Verwisselbare cartridges van verschillende afmetingen passen zich aan laesies van verschillende afmetingen aan.

2.4 Micronaaldrollers

Handbediende rollerapparaten met roestvrijstalen micronaalden gemonteerd op de rollentrommel, geschikt voor de behandeling van grote huidoppervlakken. Het MTS Roller™-systeem van Clinical Resolution Laboratory biedt specificaties voor meerdere naaldlengtes, variërend van 0,2 mm tot 2,0 mm, en wordt veel gebruikt in klinische onderzoeken gericht op huidherstel.

Trends waargenomen in klinische onderzoeken met microneedles

3.1 Statistische profielen van klinische onderzoeken

• Geografische spreiding: De Verenigde Staten organiseerden het grootste aantal klinische onderzoeken met micronaalden (57 onderzoeken), gevolgd door Europa en Oost-Azië.
• Tijdlijn evolutie: 's Werelds eerste klinische proef met micronaalden werd in 2007 gestart; het jaarlijkse aantal proeven piekte in 2018.
• Apparaatparameters: De gemiddelde micronaaldlengte varieert aanzienlijk tussen de modaliteiten; RF-micronaalden hebben de langste gemiddelde lengte van ongeveer 1560 μm.

3.2 Therapeutische toepassingsrichtlijnen

• Medicijnaflevering: chemicaliën met kleine moleculen, therapeutische middelen op basis van peptiden en eiwitten, preparaten op celbasis en andere;
• Vaccinatie: onderzoek naar intradermale toediening gericht op griep-, COVID-19-, mazelen-, polio- en andere vaccins;
• Biosensoren: minimaal invasieve realtime monitoring van in vivo analyten zoals penicilline, lactose en levodopa.

Conclusie

Dankzij het minimaal invasieve karakter en de gebruiksvriendelijke werking biedt micronaaldtechnologie brede perspectieven op het gebied van therapeutische toediening, vaccinatie en minimaal invasieve biosensoren. Er zijn nog steeds technische knelpunten. Toekomstige onderzoeksprioriteiten omvatten verbetering van het laadvermogen van medicijnen en optimalisatie van draagbaarheid en realtime analytische prestaties voor draagbare, op micronaalden gebaseerde sensoren. Tot de commercieel door de FDA goedgekeurde micronaaldproducten behoren tot nu toe MicronJet 600, SkinPen® Precision System en de MTS Roller™-serie.