Abstract

Pathologische littekens-omvattendhypertrofische littekens (HS)​ enkeloïden-vertegenwoordigen abnormale wondgenezingsreacties die worden gekenmerkt door overmatige proliferatie van fibroblasten en afzetting van collageen. Conventionele therapieën (fysiek, farmacologisch, chirurgisch) hebben elk aanzienlijke beperkingen. Intralaesionale injectie via injectienaalden lijdt er weliswaar vaak aanpijn, slechte therapietrouw van de patiënt, ongelijkmatige distributie van medicijnen en weefseltrauma. Micronaalden (MN’s) zijn een transformatief middel geblekentransdermaal medicijnafgiftesysteem (TDDS)​ dat de barrière van het stratum corneum overwint, waardoorpijnloos, uniform, hoge-biologische beschikbaarheidmedicijnafzetting met minimale invasiviteit. Dit artikel biedt een uitgebreid overzicht van de MN-classificatie, hun groeiende rol in de behandeling van pathologische littekens-die geneesmiddelentoediening, gentherapie, fotodynamische therapie (PDT) en combinatiestrategieën omvat-en hun opkomende potentieel invroege littekenpreventie.

1. Inleiding: de pathologische littekenuitdaging

Pathologische littekens ontstaan ​​wanneer de wondgenezingscascade richting overmatige fibrose gaat. Hoewel matige littekenvorming een normale herstelreactie is, transformeert afwijkende signalering deze in HS- of keloïden-aandoeningen diefunctionele beperkingen, misvormingen, pijn en jeuk. De huidige behandelingsmodaliteiten omvatten fysiotherapie, farmacotherapie, biologische geneesmiddelen en chirurgie, maar elk daarvan wordt beperkt door effectiviteitsplafonds of bijwerkingen.

Farmacotherapie heeft de voorkeur vanwege zijnkosten-effectiviteit en gemakToch beperkt het ondoordringbare stratum corneum de biologische beschikbaarheid van topische geneesmiddelen ernstig. Intralesionale injectie omzeilt deze barrière, maar introduceert welnaaldfobie, injectiepijn, variabele verspreiding van medicijnen en weefselschade. MN's pakken al deze tekortkomingen aan: ze creëren uniforme microkanalenminimale nociceptorbetrokkenheid, maak zelfbeheer- mogelijk en bereiksuperieur medicijngebruik​ zonder first-passagemetabolisme of gastro-intestinale afbraak.

2. Classificatie van micronaalden

Op basis van de mechanismen voor medicijnafgifte worden MN’s onderverdeeld in vijf hoofdtypen:

3. Micronaalden in pathologisch littekenBehandeling

3.1 Geneesmiddel-vrije (mechanische) MN-therapie

Opmerkelijk is dat MN's zich kunnen inspannentherapeutische effecten zonder enige lading-puur door gecontroleerde mechanische modulatie van huidweefsel.

Yeo et al.​ heeft een medicijn-vrije vaste MN-array ontwikkeld waaruit is vervaardigdvloeibaar kristalpolymeer (LCP). Getest op een HS-model met konijnenoor, werd dit bereikt83,3% remming van huidverdikking.

Tan et al.​ heeft in een gecontroleerde studie aangetoond dat langdurig gebruik van medicijnvrije vaste MN's significant isverminderd keloïdvolumeen verlicht geassocieerdpijn en jeuk.

Zhang et al.ontworpen eenzijdefibroïne vast MNen identificeerde het onderliggende mechanisme: downregulatie van het mechanosensitieve genANKRD1, wat wijst op verminderde contractiliteit van fibroblasten en mechanische stress. De MN onderdrukte deintegrine-FAK-signaleringsas, neerwaarts regulerenTGF- 1, -SMA, collageen I en fibronectine-resulterend in meetbare verbeteringen in de kleur, dikte en hardheid van het litteken.

Een vergelijkend onderzoek over7 materialen​ (PMMA, PU, ​​PC, PLGA, enz.) in konijnenoren toonden aan dat alle MN-groepen de littekendikte aanzienlijk verminderden. PMMA-MN's remden de collageenafzetting, -SMA, Ki-67 en TGF- 1 mRNA; PU onderdrukt collageen, -SMA en Ki-67; PC-gericht collageen, Ki-67 en TGF- 1; PLGA verminderde collageen, -SMA en TGF- 1-wat dat aantoontmateriaalkeuze stemt de antifibrotische werkzaamheid rechtstreeks af.

3.2 MN-Geassisteerde farmacotherapie

Corticosteroïden

Triamcinolonacetonide (TAC)-geladen DMN's verminderden effectief het littekenvolume en verlaagden TGF- 1 en collageen I.

Decker et al.​ behandelde 5 patiënten met brandwonden met HS met behulp vanbetamethason-geladen DMN's; alle lieten een aanzienlijke daling zienPOSAS (Patiënt- en waarnemer-littekenbeoordelingsschaal)scoort meenul gerapporteerde pijn.

Chen et al.afgeleverdsamengestelde betamethason​ via hydrogel MN's in een konijnenmodel, waardoor vermindering van het littekenvolume, onderdrukking van collageen I/III en TGF- 1, uitstekende biocompatibiliteit en gecontroleerde afgifte worden bereikt.

Combinatie: Corticosteroïden + Verapamil

Zhang et al.​ mede-geladenTAC + verapamil​ (een calciumkanaalblokker die ontstekingen en collageensynthese remt) in DMN’s. De combinatie presteerde beter dan elk geneesmiddel alleen wat betreft het verminderen van de littekendikte en de expressie van TGF- 1.

Corticosteroïden + Botulinetoxine A + HA

Uit een klinisch onderzoek is gebleken dat post-intralesionale steroïde-injectie, MN-de toediening vanBoNT-A + hyaluronzuur​ zorgde voor synergetische antifibrotische effecten, terwijl het de door steroïden-geïnduceerde bijwerkingen verzachtte en het terugkeren van keloïden verminderde.

5-Fluoruracil (5-FU)

Park et al.Gebruikte CMN's om te bezorgen5-FU-geladen nanodeeltjes​ naar keloïden-die pijnloze zelftoediening-demonstreren en effectieve remming van keloïde fibroblasten.

A ROS/MMP-responsieve MNbereikt een aanhoudende afgifte van 5-FU, onderdrukte de proliferatie van fibroblasten, verminderde de afzetting van collageen, enheeft de micro-omgeving van het pathologische litteken opnieuw gemodelleerdDoor ROS op te ruimen en MMP’s uit te putten.

Yang et al.ontwierp eendubbellaag MN​ metbifasische afgifte: snelle TAC-vrijgave (fase 1) + aanhoudende 5-FU-vrijgave (fase 2). Dit systeem met twee geneesmiddelen maximaliseerde de synergie, waardoor de fibroblastactiviteit, de collageenafzetting, het littekenvolume, TGF- 1 en collageen I aanzienlijk werden verminderd.

Bleomycine

Xie et al.​ ontwikkelde met bleomycine-DMN's die fibroblastapoptose induceerden en TGF onderdrukten- 1. Herstel van de huidbarrière vond plaats binnen3 uur, wat een minimale invasiviteit bevestigt.

Tranilast

Chien et al.​ geladentranilast​ (een anti-allergisch middel met antifibrotische TGF- 1-remming) in MN's voor konijnenoor-HS. Resultaten: verminderd littekenvolume en verlaagde TGF- 1, collageen I en -SMA- waarmee de slechte oplosbaarheid en orale toxiciteit van tranilast worden overwonnen.

Losartan

Huang et al.ingekapseldlosartan​ (oraal gebruik beperkt door het risico op hypotensie) in DMN’s, waardoor een effectieve remming van de proliferatie/migratie van fibroblasten en downregulatie van TGF- 1, IL-6 en collageen I in konijnenmodellen wordt bereikt.

Traditionele Chinese Geneeskunde (TCM)

Shikonin-DMN's (Ning et al.): onderdrukten de levensvatbaarheid van HS-fibroblasten en litteken-gerelateerde eiwitexpressie.

Protocatechualdehyde-DMN's (Hao et al.): induceerden apoptose van fibroblasten, verminderden collageen en remden angiogenese.

Galluszuur + Quercetinebifasische DMN’s (Chen et al.): vroege GA-afgifte vertraagde proliferatie; late QU-release heeft ROS weggevaagd. Samen hebben ze litteken-gerelateerde genen gedownreguleerd en de vorming van keloïden geremd.

3.3 MN-Gemedieerde gentherapie

Gentherapie corrigeert afwijkende genexpressie, maar leveringsbarrières blijven bestaan. MN's vormen een ideaal transdermaal kanaal.

Meng et al.​ geladenmiRNA-gemodificeerde gefunctionaliseerde exosomen​ in DMN’s. Het systeem verminderde de HS-dikte, verbeterde de verdeling van de fibroblasten en de uitlijning van collageen, en reguleerdeTGF- 2, -SMA en p-Smad2/3.

Wang et al.ingebedTGF- RⅠ siRNAbinnenopconversie nanodeeltjes (UCNP's)binnen MN's. Na nabij-infraroodexcitatie kwam siRNA vrij in de dermis, waardoor het doel-mRNA tot zwijgen werd gebracht en de hyperproliferatie van fibroblasten en de overproductie van collageen werden geremd.

3,4 miljoenN-Geassisteerde fotodynamische therapie (PDT)

De werkzaamheid van PDT wordt beperkt door een slechte penetratie van de fotosensibilisatorbeschermende autofagie.

Huang et al.gecombineerd eenhyaluronidase-geladen MN​ (verbetert de penetratie van 5-ALA) met eenmetformine-geladen MN​ (autofagie remmen). De synergie versterkte de PDT-cytotoxiciteit, verminderde het littekenvolume en verlaagde collageen I en TGF- 1.

Chen et al.ingekapseld Afotokatalytische fotosensitizer + chloroquine​ (autofagieremmer) in MN's met hoge- sterkte. Directe aflevering in diepe- weefsels verbeterde de ROS-generatie en antifibrotische effecten, gevalideerd in HS-modellen van konijnen.

3,5 MN Gecombineerd met andere modaliteiten

Ferroptose-MN induceren​ (Zhao et al.): Zilveren nanoclusters en trigonelline ingekapseld in ZIF-8 MN’s geactiveerdferroptose-gemedieerde synergetische HS-therapie in konijnenmodellen.

MN + Sonoforese​ (Yang et al.): Echografie-verbeterde de afgifte van MN aanzienlijk en verbeterde de penetratiediepte van het geneesmiddel in keloïdweefsel.

MN + Elektroporatie​ (Krina et al.): Behandelde met succes één keloïdpatiënt- waardoor de TAC-penetratie dramatisch werd verbeterd terwijl de pijn werd geminimaliseerd.

4. Micronaalden in pathologisch littekenPreventie

Vroege detectie en preventieve interventie zijn de ultieme doelen bij littekenbehandeling. MN's maken beide mogelijk.

4.1 Vroege detectie via MN-geleverde sondes

Miao et al.ontwikkelde eennabij-infrarood fluorescerende moleculaire sondegeactiveerd doorFAP-​ (tot overexpressie gebracht in keloïde fibroblasten). MN-ondersteunde bezorging ingeschakeldnauwkeurige identificatie van keloïde fibroblasten vóór de volledige ontwikkeling van de laesie.

Zheng et al.ontwierp eennucleïnezuur-gebaseerde moleculaire probe​ geleverd via biologisch afbreekbare MN’s om te monitoren en te regulerenCTGF-mRNAin dermale fibroblasten. Vrijgegeven siRNA onderdrukte TGF- RⅠ → verlaagde CTGF → voorkwam overmatige collageenafzetting.

4.2 Profylactische genuitschakeling

Chun et al.creëerde eentyramine-gemodificeerde gelatine/SPARC siRNA-nanocomposiet MN. SPARC stimuleert fibrose via overproductie van collageen. Deze MN legde SPARC het zwijgen op in muiswondmodellen,het verminderen van de collageenafzetting tijdens genezing zonder immuunreacties te veroorzaken-het effectief voorkomen van pathologische littekenvorming.

5. Samenvatting en toekomstperspectieven

Aanbieding op microneedle-gebaseerde toedieningssystemenpijnloos, minimaal invasief, efficiënt, veilig en patiënt-vriendelijkoplossingen voor pathologisch littekenbeheer. Bestaande onderzoeken-die mechanische modulatie, mono-/combinatiefarmacotherapie, gentherapie, PDT en ferroptose-inductie omvatten-hebben MN's als eenveelzijdig platform met meerdere-mechanismen.

De belangrijkste uitdagingen blijven echter bestaan:

Verbeteringmechanische sterktezonder de biocompatibiliteit in gevaar te brengen

Verbeterenlaadvermogen van medicijnen​ enstabiliteit van de formulering

Bereikenspatiotemporeel nauwkeurige vrijgavecontrole

Opschaling van de productie onderGMP--compatibelvoorwaarden

Dirigerenrigoureuze klinische onderzoeken​ om de opening tussen de bank- en- het bed te overbruggen

Alsnieuwe biomaterialen, 3D-printen en AI-gestuurd ontwerp​ convergeren, MN’s staan ​​klaar om te brengenrevolutionaire verandering​ voor zowel de behandeling als de preventie van pathologische littekens-en luidt een tijdperk in van werkelijk nauwkeurig beheer van fibrotische aandoeningen.